【有机】JACS：光诱导铜催化C(sp3)-H烷基化反应

非活化C(sp³)-H键的官能团化一直是有机合成化学中的研究热点。然而，由于C(sp³)-H键固有的惰性，活化过程需要较高的能量，选择性地实现C(sp³)-H键官能团化目前仍然存在一定的挑战。近年来，通过分子间的氢原子转移（HAT）过程，实现烷烃化合物的选择性C-H键官能团化逐渐发展起来（Figure 1A）。尽管大多数的HAT试剂都可以攫取活泼C(sp³)-H上面的氢原子，但是对于惰性C(sp³)-H键的活化仍然是一个难题。其中，HAT过程的选择性不仅取决于所活化底物的C(sp³)-H键，还与HAT试剂的电子效应以及空间效应也有关系。

氯气或者N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）是两种比较传统的氯自由基前体，氯自由基作为HAT试剂，可以攫取富电子C(sp³)-H上面的氢原子，生成相应的烷基自由基（Figure 1B-1）。然而，由氯离子形成氯自由基作为HAT试剂，在C(sp³)-H键官能团化方面具有更大的潜力。例如，通过光氧化还原催化可以直接将可溶性的氯化物氧化成氯自由基。然而，这种生成氯自由基的方法需要较高的氧化电势（+1.21 V vs SCE），一些容易被氧化的底物并不适用于此类反应体系（Figure 1B-2）。

在一些光催化反应中，光诱导的配体到金属的电荷转移（LMCT）可以很好地促使HAT试剂的生成。通俗的讲，首先是一些具有反应活性的官能团L与过渡金属M进行配位；然后，处于激发态的光敏剂可以将此金属配合物进行化学选择性的氧化；最后，处于高氧化态的金属配合物在较低的电势下即可通过LMCT过程将L氧化成活性自由基（HAT试剂）。其中Doyle、Wu和Zuo等课题组开创性地报道了光诱导LMCT的策略促进HAT试剂（氯自由基或者烷氧基自由基）的形成，进而成功实现了惰性C(sp³)-H键的官能团化反应（Figure 1B-3）。其它在空气中可以稳定存在的金属盐也具有相似的性质，如最近报道的铜催化未活化烯烃的氯化以及二芳基炔烃的氧化反应中都涉及这种机理（Figure 1C）。早在1969年，Kochi课题组就报道了光诱导当量氯化铜参与的烷烃的氯化反应。Tarnovsky课题组也报道了很多具有光敏活性的物种，在乙腈为溶剂的条件下，都可以促使二价铜的氯化物发生LMCT过程。

Figure 1. Cu Catalyzed Formation of Chlorine Radical via Ligand-to-Metal Charge Transfer (LMCT) Enables Unactivated C(sp³)−H Alkylation

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

2019年，美国哥伦比亚大学的Tomislav Rovis课题组曾报道了通过LMCT的策略使二价炔基钴(II)转化为一价钴(I)物种，进而催化炔烃的[2+2+2]环加成反应。根据课题组前期的相关研究，最近该课题组报道了一例光诱导Cu^II物种通过配体到金属的电荷转移，生成高活性的氯自由基，进而实现廉价金属盐CuCl₂催化的烷烃的选择性C(sp³)-H烷基化反应（Figure 1D）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c00687）。

通过进一步探究发现，该体系底物适用范围广泛，很多烷烃亲核试剂均可以很好地发生反应。需要指出的是，由于铜催化剂具有较低的氧化电势（+0.5 V vs SCE），该体系也可用于一些脂肪羧酸的远程官能团化（Figure 2）。对于亲电试剂而言，一些缺电子环状烯烃的反应具有很高的非对映选择性（Figure 3）。

Figure 2. Representative Examples of Alkane Nucleophiles

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

Figure 3. Representative Examples of Eletrophiles

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

根据相关文献报道，在乙腈为溶剂时，CuCl₂可以和乙腈进行配位并且生成新的CuCl_x^(x−2)−配合物，其中能够有效催化反应进行的是CuCl₃⁻物种。为了进一步探究反应机理，作者进行了对照实验（Figure 4）。首先进行了动力学竞争实验，KIE=1.2，证明了HAT过程不是反应的决速步骤（Figure 4A）。加入催化量的碱可以中和反应HAT过程中生成的HCl，但是由于丙烯酸酯在碱性条件下会发生聚合，当额外加入10% Cs₂CO₃时，反应收率会有一个大幅度的下降（22%）。此外，当在反应中额外加入0.5 equiv的D₂SO₄时，有氘代产物生成，尽管添加的D₂SO₄溶度远远超过反应中原位生成的HCl的浓度，但是氘代的收率（17%）却远远小于未氘代的收率（Figure 4B）。这表明反应中的脱金属质子化过程远远快于氘代过程，说明脱金属质子化过程也不是决速步骤。当目标产物3在额外加入0.5 equiv D₂SO₄的条件下反应时，没有氘代产物生成，证明了产物生成后不会发生氢氘交换（Figure 4C）。当用氯代环己烷和丙烯酸乙酯在标准条件下反应时，并没有得到目标产物，也没有得到含氯的目标产物，证明了氯代烷烃不是反应的中间体（Figure 4D）。

Figure 4. Mechanistic Investigations

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过机理实验的探究，作者提出了可能的机理：

首先是CuCl₂和乙腈及氯离子配位生成光活性中间体CuCl₃^-，然后其在光激发下，发生LMCT，生成活性的氯自由基。氯自由基经历HAT过程攫取亲核试剂烷烃上面的氢原子，生成HCl以及烷基自由基。而后烷基自由基对丙烯酸乙酯进行亲核加成，生成一个α酯基自由基。这个缺电子的自由基可以与铜催化剂结合形成一个更稳定的烯醇铜，然后再在HCl的存在下发生脱金属质子化得到目标产物，催化剂进入下一个循环（Figure 5）。

Figure 5. Proposed Mechanism

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：Tomislav Rovis课题组报道了光敏化的Cu^II物种催化的烷烃的选择性C(sp³)-H烷基化反应。该方法操作简单，具有很好的底物适用性。通过配体到金属的电荷转移（LMCT），生成高活性的氯自由基（HAT试剂），进而实现缺电子烯烃与烷烃的C(sp³)-H烷基化。

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